知识要点

● 虽然仅5%-10%的哮喘患者符合重度哮喘的标准，但其医疗花费占比超过哮喘医疗总费用的80%。

● 单克隆抗体（MAB，生物制剂）是重度哮喘管理的重要组成部分。

● FDA最近批准了Tezspire（tezepelumab-ekko）作为靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的首个哮喘治疗药物，TSLP是一种参与气道炎症的细胞因子。

● Tezspire也是首个治疗重度哮喘的药物，不局限于特定类型的重度哮喘如嗜酸性粒细胞性哮喘或过敏性哮喘，也不局限于特定生物标志物水平的哮喘。

● 无论导致气道炎症的原因是哪种，重度哮喘患者现在均可接受治疗。

FDA批准

2021年12月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Tezspire（tezepelumab-ekko）注射液作为改善重度哮喘症状的附加维持治疗。Tezepelumab适用于患有当前哮喘药物无法控制的重度哮喘成人患者和12岁及以上儿童患者。它是首个靶向TSLP的哮喘药物，TSLP是一种参与气道炎症的细胞因子。在治疗重度哮喘方面，它也是首个没有表型（如嗜酸性粒细胞性哮喘或过敏性哮喘）或特定生物标志物限制的生物制剂。i

治疗重度哮喘的生物制剂

单克隆抗体（MAB）治疗（此处称为生物制剂）已被人预为重度哮喘管理的巨大飞跃。ii 迄今为止，针对重度哮喘的生物制剂都被用于2型（嗜酸性粒细胞性或过敏性）哮喘，因此需要进行一些生物标志物的测定，如血液或痰液中的嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮分数（FeNO）和具有临床意义的特异性免疫球蛋白E（IgE）。例如，T2型炎症的一个定义包括外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL，和/或FeNO≥20 ppb，和/或痰嗜酸性粒细胞≥2%，和/或临床上由过敏原引起的哮喘。iii

此前，已有5种生物制剂获批用于重度哮喘（按字母顺序排列）：贝那利珠单抗（Fasenra）、度普利尤单抗（Dupixent）、美泊利单抗（Nucala）、奥马珠单抗（XOLAIR）和瑞替珠单抗（CINQAIR）。这些治疗都是针对激活2型免疫反应导致气道炎症的特定炎症途径。贝那利珠单抗、美泊利单抗和瑞替珠单抗靶向白介素（IL）-5通路，而奥马珠单抗靶向IgE，度普利尤单抗靶向IL-4和IL-13。由于上述产品仅靶向这些特定通路，所以奥马珠单抗仅适用于过敏性哮喘（皮试阳性或对空气过敏原有体外反应）；度普利尤单抗适用于嗜酸性粒细胞或皮质类固醇激素依赖性重度哮喘；其余3种适用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘。

最近获批的生物制剂Tezepelumab可阻断诱导T2型炎症的关键上皮细胞因子TSLP。iv 作用于上游致病水平，TSLP触发下游促炎通路的复杂级联反应。v 在包括NAVIGATOR试验在内的III期随机临床试验中Tezepelumab被证明是有效的，NAVIGATOR试验评估了Tezepelumab对多种重度哮喘表型患者的疗效，包括外周血嗜酸性粒细胞计数较低的患者。vi 因此，FDA批准tezepelumab的适应症用于如无嗜酸性粒细胞性或过敏性等特定类型，且无特定的生物标志物水平的重度哮喘。

潜在影响与其他生物治疗相比，通过阻断TSLP，tezepelumab可能对气道炎症产生更广泛的作用，这是由于其位于炎症级联反应的顶端，由此控制了驱动嗜酸性粒细胞和中性粒细胞炎症以及气道结构变化的几个下游过程。vii Tezepelumab可能成为广泛重度哮喘患者更有效的治疗方法。具体来说，非嗜酸性、中性粒细胞性哮喘可能与2型嗜酸性粒细胞性哮喘一样常见，但对其了解较少。Tezepelumab已证明了其对重度未控制哮喘的疗效，且无论基线嗜酸性粒细胞计数。viii

展望未来

虽然tezepelumab是FDA批准的首个靶向TSLP的生物制剂，但还有其他的生物制剂正在研发。CSJ117是诺华公司在研的另一种抗TSLP治疗药物，具有全人源化中和抗体抗原结合片段（Fab）。与皮下注射用tezepelumab不同，CSJ117是一种吸入制剂，可能为患者提供更大的便利。ix 其它非靶向TSLP的新的生物制剂也在试验中。例如，MSTT1041A是罗氏公司研发的一种抗-ST2（IgG2）的人单克隆抗体B，其IIb期临床试验最近已完成，结果尚未公布。其他未来针对重度哮喘的治疗可能靶向激酶（例如，JAK和Pi3K）和PGD2（一种促炎介质）。x 毫无疑问，未来将研发出更多治疗重度哮喘的创新型生物治疗方法。

关于重度哮喘

哮喘是一种异质性、慢性疾病，影响成人和儿童，使其肺部气道狭窄和肿胀，引起多种症状，包括呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽。根据世界卫生组织的数据，2019年估计有2.62亿人患有哮喘，并导致46.1万人死亡。哮喘是儿童主要的慢性疾病。xi

全球哮喘防治创议（GINA）在其2021年报告中提供了重度哮喘的以下定义。“重度哮喘是指尽管使用高剂量吸入性皮质类固醇糖皮质激素-长效β受体激动剂（ICS-LABA）仍无法控制的哮喘，或需要高剂量ICS-LABA才能保持控制的哮喘。”xii 同样，ATS/ERS标准将重度哮喘定义为需要递增至第5步级治疗（即高剂量ICS联合第二种控制性药物和/或额外的全身性皮质类固醇治疗）以维持哮喘控制的哮喘或尽管接受了此类治疗仍未得到控制的哮喘。虽然仅5%-10%的哮喘患者符合重度哮喘的标准，但其医疗花费占比超过哮喘医疗总费用的80%。xiii 未受控制的重度哮喘对患者、家庭和医疗保健系统构成了相当大的负担。

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参考资料

[i] United States Food and Drug Administration. FDA approves maintenance treatment for severe asthma. December 20, 2021. Retrieved 05Jan2022. Available online at: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-maintenance-treatment-severe-asthma

[ii] Agache I, Akdis CA, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines-Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76(1):14-44. doi:10.1111/all.14425, p. 9.

[iii] Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, et al. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy. 2020;75:3124–3146. https://doi.org/10.1111/all.14607

[iv] Agache et al., p. 34.

[v] Pelaia, C.; Pelaia, G.; Longhini, F.; Crimi, C.; Calabrese, C.; Gallelli, L.; Sciacqua, A.; Vatrella, A. Monoclonal Antibodies Targeting Alarmins: A New Perspective for Biological Therapies of Severe Asthma. Biomedicines 2021, 9, 1108. https://doi.org/10.3390/biomedicines9091108

[vi] Menzies-Gow A, Wechsler ME, Brightling CE. Unmet need in severe, uncontrolled asthma: can anti-TSLP therapy with tezepelumab provide a valuable new treatment option? Respir Res. 2020 Oct 15;21(1):268. doi: 10.1186/s12931-020-01505-x. PMID: 33059715; PMCID: PMC7560289.

[vii] Ibid.

[viii] Fagg, J. Amgen and Astra hope to carve out a place in asthma. Evaluate Vantage, 2020 Sep 02. Retrieved 05Jan2022. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/amgen-and-astra-hope-carve-out-place-asthma

[ix] Gauvreau GM, Sehmi R, Ambrose CS, Griffiths JM. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opin Ther Targets. 2020 Aug;24(8):777-792. doi: 10.1080/14728222.2020.1783242. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32567399.

[x] Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, Burla D, Ding M, Jansen K, Koch J, Liu C, Ma S, Mitamura Y, Peng Y, Radzikowska U, Rinaldi AO, Satitsuksanoa P, Globinska A, van de Veen W, Sokolowska M, Baerenfaller K, Gao YD, Agache I, Akdis M, Akdis CA. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy. 2020 Dec;75(12):3124-3146. doi: 10.1111/all.14607. Epub 2020 Oct 16. PMID: 32997808.

[xi] World Health Organization (WHO) Asthma Fact Sheet, 3May2021. WHO website. Retrieved 15Dec2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/asthma

[xii] Levy ML. GINA asthma strategy: what’s new for 2021? Guidelines in Practice. 22Jun2021. Retrieved 16Dec2021. GINA asthma strategy: what’s new for 2021? | Implementing guidelines | Guidelines in Practice

[xiii] Cevhertas L, Ogulur I, Maurer DJ, et al. Advances and recent developments in asthma in 2020. Allergy. 2020;75:3124-3146. https://doi.org/10.1111/all.14607