摘要

· 胶质母细胞瘤是一种快速生长的癌症类型，有时也称多形性成胶质细胞瘤（GBM），是中枢神经系统中最具侵袭性和致死性的肿瘤类型。

· 由于多种原因，包括肿瘤局限于脑部、对治疗的耐药性、恶性细胞转移至附近的脑部组织和血脑屏障，GMC的治疗存在困难。

·  免疫治疗的进展包括联合治疗、双靶点CAR T细胞治疗以及疫苗和病毒治疗。

·  其他治疗进展包括靶向治疗和一种代谢方法。

·  神经肿瘤学中的应答评估（RANO）。RANO标准不断进行修改和更新，将为GBM临床试验中应答的评估提供标准化的客观标准。

简介

根据国家癌症研究所网站上的信息，胶质母细胞瘤是一种快速生长的中枢神经系统肿瘤类型，由脑和脊髓的胶质（支持）组织形成。胶质母细胞瘤通常发生于成人，其累及大脑的频率高于脊髓。胶质母细胞瘤有时也称为多形性胶质母细胞瘤（GBM）或IV级星形细胞瘤。[1]GBM是中枢神经系统最具侵袭性和致死性的肿瘤类型，占所有胶质瘤的60%至70%。[2]

众所周知，GBM很难治疗。它经常被证明对治疗有耐药性，经常复发，并且几乎总是预后不良。如果得不到治疗，它可能在六个月或更短时间内导致死亡。即使采用标准治疗，诊断后存活两年的患者仍被视为长期存活者。由于多种原因，包括肿瘤局限于脑部、对治疗的耐药性、恶性细胞转移至附近的脑部组织和肿瘤血液供应遭到破坏，导致药物递送成功率下降，因此GMC的治疗存在困难。[3]新的治疗药物方法往往无法跨越血脑屏障，使得原本有效的治疗药物无法到达癌细胞。[4]

鉴于GBM治疗困难和预后差，急需采用新的治疗方法。为了克服困难，研究人员和生物制药企业不断寻找和试验新的开发药物，以期改善预后。

免疫疗法的进展

近年来GBM新疗法研发的一种前景广阔的方法就是免疫疗法。人们对许多技术进行了研究，包括免疫检查点抑制剂、T细胞转移、疫苗接种和病毒方法。遗憾的是，由于物理血脑屏障、GBM的免疫抑制性质和肿瘤异质性等多种原因，这些技术的疗效降低。[5]这些困难导致开发了更多的新方法，如下所述。

·         联合疗法：Dana Farber癌症研究所和辛辛那提大学医学中心的研究人员正在进行一项1b期研究，以探索一种使用抗TIGIT单克隆抗体和Cemiplimab（NCT04826393）的联合免疫治疗方法，Cemiplimab属于一类与程序性死亡受体-1结合，从而阻断PD-1/PD-L1途径的药物。研究人员希望这种双管齐下的方法将比过去单一治疗的试验更成功。[6] 临床前模型中正在研究的另一种联合方法是免疫疗法与微泡增强聚焦超声（MB-FUS）新技术相结合。MB-FUS可提供递送免疫治疗药物所需的短暂透化，同时绕过血脑屏障并直接聚焦于肿瘤微环境。[7]

·         双靶向CAR T细胞疗法：宾夕法尼亚大学医学院的研究人员正在研究一种新型嵌合抗原受体细胞疗法（CAR），这种治疗方法可以帮助解决GBM固有的异质性问题（即并非GBM中的所有细胞都相同，或者具有CAR T细胞设计攻击的相同抗原）。这种更新的CAR同时靶向抗原EGFRvII和IL-13Rα2，希望通过向CAR T细胞添加一个同时表达两个结合域的分子来攻击更多细胞，从而获得更多的细胞覆盖。[8]

·         疫苗与病毒：GBM免疫治疗领域中另一个相关领域是肿瘤疫苗的使用，特别是肽疫苗和基于细胞的疫苗，例如树突细胞疫苗和肿瘤细胞疫苗。[9]虽然靶向GBM的疫苗在III期临床试验中未达到主要终点，但将疫苗与免疫检查点抑制剂等其他治疗方法相结合前景仍然乐观。[10]通过直接溶瘤和刺激抗肿瘤免疫反应杀死肿瘤细胞的工程改造病毒是解决GBM免疫抑制微环境的另一种可能方法，尽管大多数临床试验处于早期阶段。[11]最近的一项溶瘤寨卡病毒临床前试验显示，在小鼠GBM模型中，GBM微环境中出现抗肿瘤免疫应答，并克服了对PD-L1阻断的耐药性。[12]

其他治疗进展

除了GBM的免疫疗法治疗进展之外，还正在研究新的靶向疗法和基于代谢物的疗法。

·         靶向疗法：目前正在对FDA既往批准用于治疗多发骨髓瘤和大B细胞淋巴瘤的Selinexor进行GBM治疗研究。Selinexor抑制输出蛋白-1，这是从细胞核到细胞质的蛋白质的主要输出者，在包括GBM在内的许多癌症中过表达。一项GBM治疗的II期研究显示，28%的患者肿瘤缩小。[13]目前正在研究的另一种方法是抑制突变IDHI和IDH2酶。虽然FDA批准了两种mIDH靶向的抑制剂治疗急性骨髓性白血病，但它们的脑部药物暴露都有限。正在进行研究，以寻找低级别神经胶质瘤的双重抑制剂。[14]计划开展一项II期临床研究，以检查复发或进行性组织学证实的IDH1突变型 WHO 2/3级胶质瘤受试者中的AB-218（NCT05303519）。AB-218是一种脑渗透剂mIDH1抑制剂，计划用于治疗IDH1突变的多种实体肿瘤。[15]

·         代谢疗法：密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员正在研究一种方法，通过靶向产生嘌呤（DNA的一个组成部分）的代谢途径，使放射疗法在治疗GBM方面更有效。早期研究表明，高嘌呤水平与治疗耐药性相关，甚至可能导致耐药性。该项目旨在考察FDA批准的嘌呤受体阻滞剂霉酚酸酯，该药物与放射治疗相结合用于预防移植患者的器官排斥反应。[16]

神经肿瘤学中的应答评估

正如新的治疗进展正在不断进行研究一样，神经肿瘤学临床试验的终点和反应评估也随着时间的推移而不断发展。应答和进展是评估新GBM治疗的关键放射学终点。血管生成或新血管的形成对恶性脑肿瘤的生长至关重要。使用造影增强计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等成像技术诊断和治疗GBM，因为它们可识别胶质瘤中异常的血管和通透性。这通常与胶质瘤的侵袭性和增殖有关。[17]

Macdonald等人在1990年首次提出了脑肿瘤特异性放射反应评估，并在2010年形成了正式的神经肿瘤学反应评估（RANO）标准。RANO标准建议对造影增强的可测量病变进行二维测量，对不可测量的增强病变进行定性评估，提供皮质类固醇剂量变化数据和临床状态，以确定进展或应答。此外，RANO还纳入了使用T2/FLAIR序列评估非增强病变。它还有助于确定真正的影像学进展与假进展，在抗血管生成和其他治疗（如干扰血管通透性的放化疗）时代，这一点变得更加突出。[18]

自引入RANO以来，发生了许多变化，包括改良RANO（mRANO）、免疫治疗RANO（iRANO）和RANO低级胶质瘤（RANO-LGG），开发iRANO的目的在于制定接受免疫治疗的患者应答指南。与实体肿瘤肿瘤学的研究一样，iRANO的目的是发现和定义减少早期进展声明的标准，因为真正的放射影像学反应之前通常会出现短暂的恶化[19]。随着GBM新潜在治疗方法的开发，客观评估治疗应答的标准和可靠标准的重要性非常重要。

总结

总之，GBM的有效治疗仍然是肿瘤学领域内一个未得到满足的很大需求。由于多种原因，包括肿瘤局限于脑部、对治疗的耐药性、恶性细胞转移至附近的脑部组织和血脑屏障，开发有效的治疗药物存在困难。然而，为了克服这些困难，正在不断开发新的治疗药物，为诊断患有GBM的患者带来希望。

 参考文献

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[3] American Association of Neurological Surgeons website. Accessed 11May2022. https://www.aans.org/en/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Glioblastoma-Multiforme

[4] University of Michigan Medicine Lab Blog. Accessed 11May2022. https://labblog.uofmhealth.org/lab-report/for-glioblastoma-a-new-clinical-trial-fosters-innovation-and-hope

[5] Lechpammer, M.; Rao, R.; Shah, S.; Mirheydari, M.; Bhattacharya, D.; Koehler, A.; Toukam, D.K.; Haworth, K.J.; Pomeranz Krummel, D.; Sengupta, S. Advances in Immunotherapy for the Treatment of Adult Glioblastoma: Overcoming Chemical and Physical Barriers. Cancers 2022, 14, 1627. https://doi.org/10.3390/ cancers14071627

[6] Searching for a cure for deadly brain tumors. University of Cincinnati web site. Accessed 16May2022. https://www.uc.edu/news/articles/2022/03/uc-joins-glioblastoma-clinical-trial.html

[7] Lechpammer et al. Ibid.

[8] After setbacks, cell therapy for glioblastoma moves on to new chapter. Penn Medicine News website. Accessed 16May2022. https://www.pennmedicine.org/news/news-blog/2021/october/after-setbacks-cell-therapy-for-glioblastoma-moves-onto-new-chapter#:~:text=October%2021%2C%202021&text=After%20a%20lot%20of%20frustration,cancer%20glioblastoma%20multiforme%20(GBM)

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[10] Frederico SC, Hancock JC, Brettschneider EES, Ratnam NM, Gilbert MR and Terabe M (2021) Making a Cold Tumor Hot: The Role of Vaccines in the Treatment of Glioblastoma. Front. Oncol. 11:672508. doi: 10.3389/fonc.2021.672508

[11] Martikainen M, Essand M. Virus-Based Immunotherapy of Glioblastoma. Cancers (Basel). 2019 Feb 5;11(2):186. doi: 10.3390/cancers11020186. PMID: 30764570; PMCID: PMC6407011.

[12] Chen L, Zhou C, Chen Q, Shang J, Liu Z, Guo Y, Li C, Wang H, Ye Q, Li X, Zu S, Li F, Xia Q, Zhou T, Li A, Wang C, Chen Y, Wu A, Qin C, Man J. Oncolytic Zika virus promotes intratumoral T cell infiltration and improves immunotherapy efficacy in glioblastoma. Mol Ther Oncolytics. 2022 Feb 1;24:522-534. doi: 10.1016/j.omto.2022.01.011. PMID: 35229030; PMCID: PMC8851082.

[13]Columbia University Herbert Irving Comprehensive Cancer Center website. Accessed 19May2022. https://www.cancer.columbia.edu/news/promising-treatment-deadly-brain-cancer#:~:text=A%20clinical%20trial%20has%20found,that%20needs%20new%20therapeutic%20approaches

[14] Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, Straley K, Padyana AK, Jin L, Chen Y, Narayaraswamy R, Tong S, Wang F, Zhou D, Cui D, Cai Z, Luo Z, Fang C, Tang H, Lv X, Nagaraja R, Yang H, Su SM, Sui Z, Dang L, Yen K, Popovici-Muller J, Codega P, Campos C, Mellinghoff IK, Biller SA. Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma. ACS Med Chem Lett. 2020 Jan 22;11(2):101-107. doi: 10.1021/acsmedchemlett.9b00509. PMID: 32071674; PMCID: PMC7025383.

[15] ClinicalTrials.gov website. Accessed 19May 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05303519?term=AB-218&cond=glioma&draw=2&rank=1

[16] University of Michigan Medicine Lab Blog. Ibid.

[17] Ellingson BM, Wen PY, Cloughesy TF. Modified Criteria for Radiographic Response Assessment in Glioblastoma Clinical Trials. Neurotherapeutics. 2017 Apr;14(2):307-320. doi: 10.1007/s13311-016-0507-6. PMID: 28108885; PMCID: PMC5398984.

[18] Chukwueke UN, Wen PY. Use of the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria in clinical trials and clinical practice. CNS Oncol. 2019 Mar 1;8(1):CNS28. doi: 10.2217/cns-2018-0007. Epub 2019 Feb 26. PMID: 30806082; PMCID: PMC6499019.

[19] Ibid.