本文重点
* 肺纤维化（PF）是一种进行性限制性肺部疾病，当肺组织变得厚实僵硬时，会对肺造成永久性纤维化损伤，从而导致呼吸困难。肺的纤维化状态也使氧气越来越难以输送到全身
* 特发性肺纤维化（IPF）是最常见的肺纤维化（PF）类型，患该病率在全球呈上升趋势
* 美国食品和药物管理局只批准了两种IPF的特定治疗方法，虽然它们减缓了疾病的进展，但阻止进展的新治疗方法的医疗需求依然尚未得到满足
* 许多2期和2b/3期试验正在进行以开发新的IPF治疗方法
背景
根据肺纤维化基金会的数据，已经确定了200多种间质性肺疾病（ILD）。ILD的特征是瘢痕或炎症，或两者兼有，会损害肺吸收氧气的能力。肺纤维或肺瘢痕在ILD中很常见。原因不明的纤维化被称为“特发性”纤维化。特发性肺纤维化（IPF）是最常见的特发性间质性肺疾病（ILD）类型。
ATS/ERS/JRS/ALAT IPF临床实践指南将该病定义为“一种原因不明的慢性纤维化性间质性肺炎，与普通型间质性肺炎（UIP）的影像学和组织学特征相关。它主要发生在老年人中，特征是呼吸困难和肺功能进行性恶化，预后不良。”IPF原因包括吸烟、遗传以及环境或职业暴露。
肺纤维化基金会进一步指出，超过250,000名美国人患有PF和ILD，IPF是PF最常见的形式之一。PF和ILD的患病率正在上升，每年诊断的新病例数量超过50,000例。据2023年报道，全球IPF的调整患病率估计在欧洲为每10,000人0.33至2.51例，在北美为每10,000人2.40至2.98例。全球患病率最高的是韩国，为每10,000人4.51例。作者甚至认为，尽管IPF仍然被认为是一种罕见疾病，但它可能很快就不再稀有。
抗纤维化药物Pirfenidone和Nintedanib在10多年前获得美国食品和药物管理局的批准作为IPF的治疗方法。然而，尽管它们已被证明能降低进展速度并提高患者生存率，仍迫切需要找到能够阻止疾病进展的治疗方法。
目前新疗法的临床试验
肺纤维化基金会的PF药物开发管线显示了IPF患者目前可获得的三种药物：Pirfenidone、Nintedanib和Prednisone。虽然IPF的其他治疗尚未应用到患者当中，但目前有许多临床1-3期试验正在进行中。在ClinicalTrials.gov中使用搜索词条“特发性肺纤维化”和研究开始日期（2023年3月至2024年3月）进行筛选以及“招募和尚未招募状态”进行搜索出现了35项研究。以下部分概述挑选了取得一些成果的二期和三期临床试验。
2期试验
TTI-101 (NCT05671835)
Tvardi Therapeutics正申办一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估IPF患者应用新型STAT3抑制剂TTI-101。2022年，Tvardi宣布美国食品和药物管理局已授予TTI-101治疗IPF的孤儿药资格认定。当时，临床前研究表明，TTI-101的STAT3抑制作用逆转了纤维化，恢复了IPF动物模型的肺功能。2023年5月，该公司启动了2期研究REVERTIPF，并于8月宣布完成第一批患者给药。
BBT-877 (NCT05483907)
2023年4月，Bridge Biotherapeutics公司宣布，第一例IPF患者在BBT-877的2期研究中完成给药，2023年10月，他们宣布了独立数据监测委员会（IDMC）关于继续开展研究的积极推荐，。BBT-887是一种实验性Autotaxin抑制剂，在首次人体给药研究中，能降低高达90%的溶血磷脂酸（LPA）。已知LPA诱导导致各种纤维化疾病发展包括IPF的生理反应。
Oral Ifetroban (NCT05571059)
Cumberland Pharmaceuticals 2024年5月宣布在IPF患者中启动口服Ifetroban的2期临床试验。Oral Ifetroban是一种血栓素类-前列腺素受体（TBXA2R）拮抗剂。在临床前肺纤维化模型中研究了TBXA2R信号传导，发现在肺纤维化期间氧化应激与成纤维细胞激活有关。在同一项研究中，通过体内给药的Ifetroban保护小鼠免于发生肺纤维化，在三个临床前模型中减少肺部促纤维化信号，并增加博来霉素治疗后的纤维化缓解。
Axatilimab (NCT06132256)
Axatilimab是一种靶向集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的新型单克隆抗体，由Syndax和Incyte开发，作为移植物抗宿主病（GVHD）和IPF的潜在治疗方法。IPF患者的2期临床试验在ClinicalTrials.gov列出，开始日期为2023年12月12日。CSF-1R被认为可以降低疾病介导巨噬细胞的数量，巨噬细胞可以在纤维化疾病过程中发挥关键作用。Incyte和Syndax在2023年美国血液学会年会上的摘要中报告了GVHD 2期试验的积极结果。美国食品和药物管理局授予Axatilimab在GVHD和IPF中的孤儿药资格认定。2024年2月，Syndax披露IPF的2期试验正在进行招募中。
2b/3期试验
Bexotegrast（NCT06097260）
Pliant Therapeutics正在开发的Bexotegrast是一种αvβ6和αvβ1整合素抑制剂。虽然在正常组织中表现为低水平，但αvβ6和αvβ1在IPF患者的肺组织中表达增加。据信整合素激活了TGF-β，从而导致胶原蛋白生成增加，从而导致纤维化。Pliant启动名为BEACON-IPF，这是一项评估Bexotegrast用于IPF患者的2b期临床试验。Bexotegrast的全球2a期研究INTEGRIS-IPF的数据在2023年ERS国际大会上报告了最新摘要。Bexotegrast治疗参与者在第12周显示FVC下降减少，50%的Bexotegrast参与者在第24周仍显示得到改善。89%的Bexotegrast参与者在第12周FVC改善后这种状态保持到了第24周。2024年3月，Pliant宣布了Bexotegrast的加速开发计划，通过实施BEACON-IPF作为2b/3期适应性设计，希望缩短获得三期数据的时间。Bexotegrast已被美国食品和药物管理局授予快速通道和罕见病用药资格。
BMS-986278 (NCT06003426)
Bristol Myers Squib (BMS）目前正在招募名为ALOFT的临床研究参与者，这是一项有关BMS-986278全球3期临床试验，BMS-986278是一种溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂，用于治疗IPF和PFF患者。较高的LPA水平和LPA1的激活参与肺纤维化的发病机制，临床前研究表明拮抗LPA1可能有助于治疗肺损伤和纤维化。在2023年9月的欧洲呼吸学会大会上，BMS展示了积极的2期数据，在FVC预计值%下降率方面，BMS-986278能相对减少69%。BMS-986278已被FDA授予突破性治疗、快速通道和罕见病用药资格。
总结
在全球范围内，PF和ILD的患病率正在上升，IPF是PF最常见的形式。虽然美国食品和药物管理局批准的两种IPF治疗方法确实显示出疾病进展的部分延缓，但对更多治疗选择的医疗需求仍未得到满足，即这些治疗可以完全阻止疾病进展，甚至实现治愈。新疗法的不断开发为全球IPF患者带来了希望。
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References
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