光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）作为一种非侵入性的高分辨率活体成像技术，广泛应用于眼科临床研究。不同于传统眼底影像分析需要丰富的医学经验，OCT影像数字化程度高，内置软件测量可直接测量视网膜相关值，为临床研究提供较大的便利。
然而，在眼科相关研究中，不同品牌OCT设备测量的数值常常不一致。尤其是视网膜厚度这一眼科临床药物试验常见终点指标，其测量结果对于眼科药物临床研究具有重要意义。但是在实际应用中，我们发现不同品牌OCT测得的视网膜厚度值不能互换，导致了测量研究结果的差异。
那么，为什么会产生这样的差异呢？在多中心临床研究中，不同品牌OCT设备采集数据的差异是否会影响研究结果的分析？面对这种存在的差异，我们该怎么将数据“对齐”呢？
OCT的基本成像原理及发展
首先，我们了解一下OCT的成像原理。OCT的基本的原理是将探测光束投射到被成像的组织上，光束会被不同距离上的组织结构所反射，通过检测反射光的时间延迟、反射光或者反向散射光的强度，将不同扫描位置上的测量信息转化为数字信号，通过计算机转化为二维或者三维图像形式，从而成像出组织的各层纤维结构。组织的排列方向与OCT扫描方向的关系决定了高发射或者低反射。同时与参照光相干，形成组织的空间位置信息。
目前临床使用的OCT根据成像原理的不同，分为时域OCT（Time domain OCT，TD-OCT），频域OCT（Spectral Domain OCT，SD-OCT）和扫频OCT（Swept Source OCT，SS-OCT）。
* TD-OCT是第一代OCT成像系统，它基本扫描原理是纵向匀速移动参照镜，使参照光分别与眼内不同组织反射回来的信号光发生干涉，从而获得眼内不同结构的空间位置信息和干涉信息。
* SD-OCT是新一代的OCT成像系统。与 TD-OCT不同，SD-OCT的参照镜固定不动，将同步获取的参照光与所有从不同层面反射回来的信号光，借助分光仪和线阵电荷耦合器，通过对所得获取光谱进行傅里叶转换，得到包含深度信息的轴向A扫描信号。SD-OCT的优势：同步获取所有的反射信号，获取图像速度快，眼动影响小，图像分辨率高，信噪比好，更利于三维成像。
* SS-OCT是目前最新一代的OCT成像技术。其成像原理与SD-OCT类似，但是SS-OCT利用的是波长可变的激光光源发射不同波长的光波完成组织探测与成像。较之SD-OCT，SS-OCT具有数据获取更高速的特点。同时，OCT的组织穿透深度由扫描激光波长决定。SS-OCT扫描快速，穿透力更强，还具备更大的扫描范围。
OCT的视网膜厚度测量的重复性
以糖尿病视网膜病变相关研究为例，我们讨论一下OCT在眼科药物临床试验中的应用以及目前存在的一些问题。
糖尿病视网膜病变临床研究网络（Diabetic Retinopathy Clinical Research Network，DRCR.net）是美国国立卫生研究院资助的临床协作网络，是世界范围内最具权威性的糖尿病视网膜病变研究团队之一。早期DRCR.net临床研究使用的Stratus OCT，属于TD-OCT。随着技术革新，TD-OCT逐渐被SD-OCT所取代。临床研究人员发现，TD-OCT与SD-OCT测量的糖尿病黄斑水肿（diabetic edema， DME）的视网膜厚度存在不一致。此外，即使是均属于SD-OCT，不同品牌设备对于同一名患者的同一只眼睛测得的即时视网膜厚度也不尽相同。
他们进行了一项研究，涉及859名罹患糖尿病的受试者，对存在DME和不具DME的患者进行即时的视网膜厚度测量。该项研究考察了三大主流SD-OCT系统：Cirrus（Carl Zeiss Meditec）、Spectralis (Heidelberg) 、 RTVue (Optovue. Inc)作为观察对象，以传统的TD-OCT（Stratus OCT）作为参照。该项结果显示：Cirrus和Stratus 测得视网膜厚差异中位数为 43 μm， RTVu与Stratus的差异值中位数为 49 μm，而 Spectralis 和Stratus 的差异的中位数最大，为 67 μm。
此外，还有一项日本研究也以Stratus OCT作为参照，使用Topcon 3D OCT（SD-OCT）作为研究对象。该项研究测得两者之间视网膜厚度差异的中位数11.18μm。不过遗憾的是，这个研究中涉及的均为非糖尿病的健康受试者，因此测出来的数据似乎与糖尿病研究中的数值差异比较大。
不同OCT测量视网膜厚度差异的原因
在DME相关的临床研究中，前面已经提到各大品牌所测得视网膜厚度的差异明显是比较大的。那么产生这么大的差异的主要原因有哪些呢？
理论上视网膜厚度测量影响因素主要有：扫描参数，软件算法，设备分辨率与规格，操作员本身，眼部条件，甚至不同的测量时机对于视网膜厚度也会产生轻微的影响。在临床研究中，我们通过方案设计减少了混淆因素的干扰。回到数据测量本身，是否是因为每个厂商内置的“测量尺”不一样导致测得数值的不一样呢？
我们知道：一般来说，视网膜厚度指的是从视网膜内界膜到视网膜色素上皮层之间垂直距离。视网膜内界膜位于玻璃体与视网膜交界面，两侧反射信号差异巨大，一般情况下不会出现明显的标记疑义。但是，标记视网膜色素上皮层各家厂商的定义都不相同, 导致视网膜外界线的划线的“灰色模糊区”。生理状态下，视网膜色素上皮层有一定的厚度（OCT里约20 μm），而且与Bruch膜是紧密相连的。OCT成像原理限制使得这两者间的明确区别变得极为困难。
不同品牌的OCT设备在视网膜外界线划线选择上存在差异。经典的TD-OCT（Stratus OCT）由于轴向分辨率较低只能在 IS/OS 处划线；Topcon 的边界则选择视网膜色素上皮层和光感受器外节的交界处（视网膜色素上皮层靠视神经细胞的边缘）；Cirrus 和 RTVue 的选择常规的视网膜色素上皮层的中心线；而Spectralis则选择Bruch膜作为视网膜外界线。最后这三者之选择视网膜色素上皮层的顶端还是选Bruch膜的顶端作为视网膜外界的划线处导致视网膜厚度测量存在的差异性。
目前针对该类数值差异的解决方式
视网膜厚度测量值是视网膜相关药物研究的极其重要的终点指标。在多中心临床研究中，尽管我们通过规范的仪器操作规程、设备准入认证等措施减少了其他干扰因素，但是要求各个中心统一使用某种OCT设备或者型号似乎是不太现实的。同时，既往研究已经表明简单依赖机器导出的数值进行汇总是不可取的。针对这种测量值的差异，我们怎么才能使数据变得“整齐划一”，保持一致性呢？
（1）研发设备之间的“转换公式”：
优点：转换公式可以直接通过公式导出，减少人力物力的消耗，且电子化程度高，便于实施。
缺点：不同疾病可能导致视网膜厚度测量值的偏倚不一致，因此前期数据分析需要收集大量的研究数据。此外，随着OCT成像技术的不断进步，可能会导致转换公式的适用性降低，难以保持一致性。因此，尽管有许多研究致力于探索合理的转换公式，但目前尚未有一个有效的公式得到广泛认可。
（2）使用共同的视网膜厚度定义：
优点：通过统一的视网膜厚度定义，可以在不同设备之间实现更一致的测量标准，减少因设备差异导致的测量偏差。
缺点：需进行人员培训，对涉及的OCT影像数据进行人工的按照同一标准的划线分层，然后导出测量数值，需要大量人力及时间成本。
综上所述，虽然研发“转换公式”在理论上是一个可行的选择，但在实际应用中面临诸多挑战。而使用共同的视网膜厚度定义进行人工的划线分层则可能提供更直接的解决方案，这也是第三方独立阅片中心的重要工作内容，也是目前发展较为成熟、采用最多的一种方法，能有效避开目前不同设备内置测量带来的数据不一致性。
总结
OCT技术是眼科领域中最为常见也是最为重要的视网膜成像技术之一。能够对视网膜各层次结构进行高分辨率成像，效果可媲美于病理切片染色。同时，OCT技术具有无创、高速和便捷的特点，使其成为糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、遗传性视网膜疾病等的早期筛查和治疗跟踪的强有力辅助手段。
* OCT技术的优势：
高分辨率成像：能够清晰显示视网膜的各个层次结构，为临床诊断提供准确依据。
无创性：相比传统的眼科检查，OCT技术无需侵入性操作，降低了患者的不适感。
快速便捷：成像过程快速，能够在短时间内获取大量数据，适合临床高通量检查。
面临的挑战：
尽管OCT技术的高速发展带来了便利，但也给眼科药物临床试验的数据收集带来了挑战，主要体现在以下几个方面：
数据一致性：不同设备和厂商之间的测量差异可能导致数据不一致，影响研究结果的可靠性。
数据处理复杂性：随着技术进步，OCT成像数据的处理和分析变得更加复杂，需要专业知识和技能。
第三方阅片中心的优势：
为了应对这些挑战，发挥第三方阅片中心的优势显得尤为重要：
保持数据客观性：第三方阅片中心能够提供独立的评估，减少潜在的偏见和干扰因素。
提升数据一致性：通过统一的标准和流程，确保不同中心之间数据的一致性和可比性。
促进多中心研究的整合：第三方中心可以帮助整合来自不同研究中心的数据，提升研究结果的可靠性，增强多中心药物临床试验的有效性。
综上所述，OCT技术在眼科领域的应用前景广阔，但在进行多中心药物临床试验时，借助第三方阅片中心的支持，可以有效提升数据的客观性和一致性，从而促进研究的整合与成功。
