知识要点
● 免疫检查点抑制剂（ICIs）可作为单独药物进行治疗、或与化疗联合使用，已经被约50种类型的癌症作为一线或者二线治疗手段。
● ICI疗法通过改善的治疗效果和长期、持久的反应使患者的病情得到长期缓解。
● 用于黑色素瘤和肺癌治疗的相关ICI疗法的总缓解率（ORR）为30-40%。然而，在部分治疗中发生了毒性反应，降低了药物的临床相关应用。
● 鉴于部分癌症患者通过ICI疗法获得了持久的病情缓解，许多免疫治疗药物的联用策略和新靶点正得到积极的研发。
概述
十多年前，免疫检查点抑制剂（ICI）首次被应用于癌症治疗，人们常用“革命性”一词来描述这一突破。美国国家癌症研究所（NCI）将ICI定义为：对被称为“检查点”的蛋白质（来自免疫系统细胞（如T细胞）、或来自部分癌细胞）具有阻断效应的药物。这些检查点的功能是防止免疫反应过于强大，但有时也会阻止T细胞杀伤癌细胞。当这些检查点被阻断时，T细胞可以更有效地杀伤癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的检查点蛋白的示例包括：PD1、PDL1、以及CTLA4[1]。
自从2011年FDA批准首款可阻断免疫检查点CTLA4的单克隆抗体Ipilimumab以来，抗PD1/PDL1的单抗类药物已经成为应用最广泛的抗癌疗法之一。目前，ICI药物可作为单独药物使用、或与化疗联合使用，已经被约50种类型的癌症作为一线或者二线的治疗手段。此外，还有超过3000项进行中的临床试验正在评估T细胞活性调节剂[2]。ICI的革命性成就得到了2018年诺贝尔医学奖的肯定，两位ICI免疫治疗概念的奠基者—免疫学家James Allison和Tasuku Honjo获颁该奖项[3]。
也许可以说，ICI疗法最具革命性的成就在于提供了病情长期缓解的可能性。ICI不仅可以改善治疗效果，即使在治疗停止后也依然能发挥持久的疗效[4]。对于某些癌症类型，如黑色素瘤，约20%的患者达到了完全缓解（CR），这意味着所有可见转移灶均已消失。对于这些CR患者中的大部分而言，他们有望在6个月后停止治疗，因为5年随访期内的复发风险小于10%。不甚理想的是，虽然大约20%的黑色素瘤患者达到了CR，但ICI并非对所有癌症类型都能发挥类似于针对黑色素瘤的疗效[5]。一般来说，ICI治疗只对少数患者有效[6]。
ICI疗法的挑战
虽然ICI疗法是一种很有前途的治疗策略，通常能提供积极的治疗结果，但肿瘤对ICI的固有性或获得性耐药以及相关毒性降低了其临床可用性。总的来说，ICI疗法在大约30-40%的患者（例如，黑色素瘤和肺癌）中可发挥一定的疗效[7]。
肿瘤对ICI的固有性或获得性抵抗
肿瘤对ICI的耐药似乎主要是由肿瘤微环境（TME）的改变引起的。TME由包围肿瘤细胞并为其提供营养的细胞 、分子和血管组成。肿瘤可以改变其微环境，而微环境可以影响肿瘤的生长和扩散方式[8]。TME维持血管生成并阻断免疫细胞的抗肿瘤活性，帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视[9]。
一般普遍认为，肿瘤细胞会与TME中促进慢性炎症的细胞密切合作，进一步干扰免疫反应、促进血管生成，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的识别和清除。此外，生长中的肿瘤会与TME相互作用，通过一系列复杂的过程来防止T细胞破坏癌细胞。由于许多ICI疗法都有赖于T细胞的激活，因此免疫逃逸可能导致ICI疗法失效[10]。
治疗相关毒性
除了耐药性外，ICI疗法面临的另一项重大挑战是治疗相关毒性。由于ICI机制的原理是通过免疫检查点抑制剂阻断免疫系统的生理“刹车”， 从而释放效应 T 细胞并促进抗肿瘤活性。因为是通过对免疫活性的生理“刹车”进行抑制，因此这种效应难免在体内会产生脱靶效应，例如在各种器官或组织中的免疫介导炎症。一系列类似于自身免疫性疾病（如自身免疫性甲状腺炎）的免疫相关不良事件（irAE）已有报告，甚至还可能导致永久性疾病，例如甲状腺功能减退或肠易激综合征。与ICI相关的死亡事件很罕见，但一些严重的事件，如心肌炎或脑炎，也有可能致死[11]。
毋庸置疑的是，抑制免疫检查点信号传递可能会产生许多负面后果。使用CTLA4抑制剂进行治疗可能导致剂量依赖性毒性的高发生率（在接受伊匹木单抗3mg/kg或10mg/kg治疗的转移性黑色素瘤患者中，分别有38.6%和57.9%的患者发生高度毒性反应）。相比之下，PD1或PDL1抑制剂仅在10-15%的患者中引起了高级别不良事件，不同药物和不同临床剂量所导致的不良事件发生率相似[12]。
ICI疗法的新进展
为了增强和提高ICI疗法的ORR和持久疗效，许多免疫治疗药物的联合策略和新的靶点正在开发中。未来研究的另一个领域是新的生物标志物的识别，以帮助选择从ICI治疗中获益最多的患者，同时避免显著的毒性。
联合疗法
为了提高治疗的疗效，药物联用策略已得到应用。例如，抗CTLA4药物与抗PD1/PDL1药物联合使用。虽然疗效得到改善，但毒性的发生率和严重程度依然是一个问题[13]。ICI与其他治疗方法的联用正在研究中，包括化疗、放疗、HER2靶向治疗、抗血管生成药物（抗VEGF）、癌症疫苗和CAR-T疗法。早期研究结果表明，联合治疗可以解决肿瘤对免疫检查点抑制治疗的抵抗问题。然而，相关的irAE仍然是联合治疗面临的一个问题[14]。
CAR-T细胞与ICI的联合治疗是一种颇具前景的治疗策略。如前所述，TME中的免疫检查点通路（PD1、PDL1、CTLA4）会降低抗肿瘤免疫活性。而CAR-T细胞疗法无效或疗效弱的主要原因之一是T细胞扩增不足和T细胞持久性不佳。已有推测认为，这种T细胞衰竭是由共抑制通路触发的。因此，CAR-T细胞和检查点抑制剂的联合治疗可能成为免疫治疗领域的下一个研究热点，因为它提供了强大免疫应答所必需的两个要素：即CAR-T细胞（可渗透入肿瘤）和PD1/PDL1抑制剂（可确保T细胞持续存留和发挥功能）[15]。
另一种具有一定前景的联合策略是ICI与HDAC抑制剂的联用。表观遗传调控在肿瘤发生过程中可能发生改变，这有利于肿瘤的进展。诸如HDAC抑制剂这样的表观遗传药物能够在淋巴瘤和白血病患者中成功靶向此类被更改的表观遗传。最近有研究表明，表观遗传改变也可能在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要的作用。HDAC也可以为抗肿瘤免疫反应做准备，因而有望成为免疫治疗药物联用策略中的一个候选药物[16]。
新靶点和生物标志物
除了药物联用策略外，还有许多处于I期和II期试验阶段的分子药物正在开发，用于新的抑制性免疫检查点，如LAG-3、TIM-3、B7家族等。除免疫检查点之外，还有许多其他抑制性靶点也正在研究中。例如，白细胞介素（IL-1，IL-1R3，IL-8）可调节炎症和固有性或获得性免疫，但恶性细胞中IL-1的过表达会促进TME内的慢性炎症和T细胞的衰竭，因此它们成为了值得探索的靶点。另一个潜在的新靶点，血管生成素ANG-2，会破坏血管的完整性，导致炎症，并在TME中过表达[17]。如前所述，在2020年，有逾3000项ICI疗法试验正在进行中，而且自此以后，这一数字无疑还在继续增长。
ICI研究的另一个重要领域是识别预测性生物标志物，以判别哪些患者能从ICI疗法中获益最多，同时避免显著毒性。目前已获批的生物标志物包括：通过免疫组化法测得的肿瘤PDL1表达水平、微卫星不稳定性和肿瘤突变负担。正在研究中的新的肿瘤和免疫组织生物标志物包括：肿瘤、基质和免疫细胞基因表达谱，以及液体生物标志物，如全身炎症标志物、循环免疫细胞、细胞因子和DNA。随着研发的进展，将来也许可以根据患者自身的个体免疫系统来选择治疗方法，包括基于细胞因子、循环免疫细胞群和循环肿瘤DNA水平的升降来及早优化治疗方案[18]。
结论
总之，自从2011年FDA批准首款CTLA4抑制剂开始，ICI就成为了癌症治疗领域的一项革命性突破。该领域的研发进展持续为癌症患者带来希望，包括更佳的疗效和更少的毒性反应。
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参考资料
1. Definition of immune checkpoint inhibitor – NCI Dictionary of Cancer Terms – National Cancer Institute
2. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3801. doi: 10.1038/s41467-020-17670-y. PMID: 32732879; PMCID: PMC7393098.
3. Ibid.
4. Marin-Acevedo JA, Kimbrough EO, Lou Y. Next generation of immune checkpoint inhibitors and beyond. J Hematol Oncol. 2021 Mar 19;14(1):45. doi: 10.1186/s13045-021-01056-8. PMID: 33741032; PMCID: PMC7977302.
5. Robert C., p. 2.
6. Marin-Acevedo et al, p.2.
7. Vafaei et al. Cancer Cell International (2022) 22:2 https://doi.org/10.1186/s12935-021-02407-8
8. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/tumor-microenvironment
9. Vafaei et al, p. 1.
10. Vafaei et al, p. 5.
11. Robert, p. 2.
12. Johnson, D.B., Nebhan, C.A., Moslehi, J.J. et al. Immune-checkpoint inhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00600-w
13. Marin-Acevedo et al., p. 2
14. Vafaei et al, p. 18.
15. Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021 Apr 6;11(4):69. doi: 10.1038/s41408-021-00459-7. PMID: 33824268; PMCID: PMC8024391.
16. Borcoman, E.; Kamal, M.; Marret, G.; Dupain, C.; Castel-Ajgal, Z.; Le Tourneau, C. HDAC Inhibition to Prime Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers 2022, 14, 66.https://doi.org/10.3390/cancers14010066
17. Marin-Acevedo et al, p. 22-23.
18. Healey Bird, B.; Nally, K.; Ronan, K.; Clarke, G.; Amu, S.; Almeida, A.S.; Flavin, R.; Finn, S. Cancer Immunotherapy with Immune Checkpoint Inhibitors-Biomarkers of Response and Toxicity; Current Limitations and Future Promise. Diagnostics 2022, 12,124. https://doi.org/10.3390/diagnostics12010124
